新的研究表明，利拉鲁肽，一种GLP-1受体激动剂，可以穿过血脑屏障，靶向特定神经元，降低食欲，促进持久减肥。
在最近发表在《临床研究杂志》上的一项研究中，研究人员使用了多种尖端的体内、体外和体外方法来阐明利拉鲁肽减肥的机制，这是迄今为止科学界所未知的。
利拉鲁肽是一种相对较新的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物类抗肥胖和抗2型糖尿病(T2D)药物的促肠促胰岛素模拟物，先前有报道称其可显著减轻患者体重。然而，其确切的作用方式以及与大脑的关系还没有完全了解。
目前的研究表明，利拉鲁肽与产生glp - 1的神经元表现出区域特异性相互作用。虽然利拉鲁肽激活大脑中的GLP-1受体，但该药物的减肥效果与后脑、后脑区、迷走神经和室旁核的GLP-1R活性无关。虽然GLP-1R活性在这些区域被观察到，但它们不是减肥的主要介质。相反，GLP-1R在特定的下丘脑区域，特别是在弓状核(ARC)，是利拉鲁肽被大脑摄取所必需的。
值得注意的是，研究结果强调，ARC中与利拉鲁肽结合的神经元表达可卡因和安非他明调节转录物(CART)和propropiomanocortin (POMC)，尽管POMC的表达不受利拉鲁肽治疗的影响。这些表达cart的ARC神经元上的GLP-1R抑制食欲，导致显著的、持久的体重减轻。
利拉鲁肽减肥靶点的鉴定背景
超重和肥胖(身体质量指数[BMI]分别≥25和30 kg/m2)是全球普遍存在的公共卫生问题，其患病率正在惊人地上升。据估计，到2022年，12.5%的人患有肥胖症，与1990年相比，肥胖报告翻了一番(成人)，翻了两番(青少年)。
体重过重与许多合并症有关，包括糖尿病、心血管疾病(cvd)、癌症、肠道代谢物失衡以及对病原体来源感染的易感性增加。
尽管经过数十年的深入研究，以确定或开发稳定减肥的治疗方法，但支撑食欲和燃料代谢的分子机制仍然很复杂，尚未完全了解。
神经生理学和药物治疗的最新进展导致外周肽(肠促胰岛素)激素的发现，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胃抑制肽(GIPs)。
这些胰岛素最初是作为抗糖尿病干预措施开发的，在临床环境中已经证明了长期的减肥效果。然而，它们在多大程度上影响与食欲控制和糖稳态相关的大脑功能仍然难以捉摸。
阐明GLP-1和类似激素调节体重减轻的途径和过程，可能允许对肥胖的新型治疗干预进行微调和进化，如果不加以控制，预计到2035年将影响世界上一半以上的人口。
一个关于这项研究
本研究利用先进的体外、体内和离体实验来研究利拉鲁肽(GLP-1受体(GLP-1R)激动剂)显著降低使用者体重和食欲的机制。
实验方法包括手术模型，如膈下迷走神经脱指(SDA)、后脑区(AP)特异性消融和室旁核(PVN)病变，所有这些都是在Sprague-Dawley (SPDR)大鼠身上进行的。
此外，还进行了exendin(一种GLP-1R激动剂)测定(中枢和外周给药)、mRNA中枢神经系统(CNS)分析、免疫组织化学和荧光标记利拉鲁肽测定。
总之，这些方法被用来确定利拉鲁肽在特定大脑区域的区域特异性摄取，并评估GLP-1R激动剂如何调节与食欲控制相关的神经元通路。电生理实验进一步证明，GLP-1R激活导致POMC神经元去极化，并通过gaba能信号介导NPY/AgRP神经元抑制，解释了饥饿信号的抑制。
最后，双原位杂交和电生理学研究(在纯合子Npy-hrGFP C57BL/6J背景雄性小鼠中)用于鉴定利拉鲁肽增强脑通路的相关基因序列，以及在这种和类似GLP-1R激动剂存在下神经冲动的差异传递(可能与食欲和饱腹感有关)。利拉鲁肽标准剂量为200 μg/kg，每日皮下注射。
研究结果
观察到利拉鲁肽治疗在14天内使SPDR体重增加减少10%。然而，对AP和迷走神经神经元的研究显示，药物(利拉鲁肽)的食欲降低作用不依赖于这些细胞中的GLP-1R。事实上，这些区域显示GLP-1R活性，但利拉鲁肽对减肥的影响是在其他地方介导的。相反，饮食诱导肥胖(DIO)大鼠实验(28天)显示，利拉鲁肽调节ARC神经元中CART和POMC的神经元表达，CART水平升高，但POMC表达不变。荧光探针实验显示外周给药利拉鲁肽穿过血脑屏障(BBB)直接进入大脑，主要靶向ARC中的神经元。
电生理学研究进一步发现，GLP-1激动剂如利拉鲁肽通过GABA信号抑制NPY/AgRP神经元的活性，从而抑制饥饿相关冲动。
结论
本研究阐明了利拉鲁肽治疗肥胖小鼠减肥效果的新机制和转录组学途径。它突出了外周利拉鲁肽穿过血脑屏障并特异性靶向下丘脑ARC细胞的能力，引起明显的食欲抑制和随后的体重减轻。
此外，该研究表明，虽然利拉鲁肽影响POMC和NPY/AgRP神经元，但其减肥效果主要是由CART信号传导和gaba介导的饥饿通路抑制驱动的。
虽然还需要进一步的研究来评估该药物和类似GLP-1R激动剂的副作用，但这些发现为开发下一代抗增重疗法奠定了基础。
利益冲突
诺和诺德上市利拉鲁肽治疗糖尿病。几位作者是诺和诺德的全职员工，持有少量股份。此外，两位作者为诺和诺德咨询并获得研究资金，而另一位担任顾问。
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